Гистология (нейроэндокринная регуляция иммунного ответа)

_ 2МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА
                          Кафедра гистологии



                                             Литовкина О.М., студентка
                                             3 группы 1 л/ф 2 курса



             НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
                               Реферат



                                             Научный руководитель:
                                             Хачатурян Е.А.



                            Москва - 1995

                                 - 2 -

                                ВВЕДЕНИЕ
    Иммунный ответ  организма - процесс высоко специфический,  однако
 его интенсивность неспецифически регулируется нейрогуморальным  спо-
 собом.
    На современном этапе исследований нейрогуморальной регуляции про-
 исходит анализ ее механизмов,  изучаются возможные мишени нейрогумо-
 ральных воздействий,  нервные и гуморальные компоненты их  передачи,
 причем в последние годы арсенал гуморальных факторов,  участвующих в
 реализации связи между нервной и иммунной системами существенно уве-
 личился, что  обусловлено  обнаружением роли в этом процессе регуля-
 торных пептидов.
    В целостном  организме работа иммунной системы коррегируется моз-
 гом. К структурам мозга, модулирующим интенсивность иммунного ответа
 относят такие зоны, как заднее гипоталамическое поле, переднее гипо-
 таламическое поле,  гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга,
 ядра шва, миндалины.
    Вегетативная нервная система,  ее симпатический и парасимпатичес-
 кий отделы,  может участвовать в реализации центрально обусловленных
 изменений интенсивности иммунных реакций. Эта передача, по-видимому,
 может осуществляться через  нейромедиаторы,  которые  воспринимаются
 рецепторами, расположенными  на лимфоидных клетках,  и через систему
 вторичных передатчиков - циклических нуклеотидов - изменяют  метабо-
 лизм и функциональную активность лимфоцитов.
    Центральная модуляция  функций  иммунной  системы  может осущест-
 вляться, разумеется,  и через эндокринную систему,  т.е. посредством
 центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови.



                                 - 3 -

              Пути и механизмы регуляции иммунного ответа.
     Гормональные, нервные  и  нервнопептидные пути относят к основным
  способам передачи модулирующих сигналов от головного мозга к  иммун-
  ной системе.  Нервная  и  гуморальная регуляция осуществляется с по-
  мощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов.
     Каковы же их пути воздействия на иммунные клетки?
     Известно, что как строма,  так  и  паренхима  лимфоидных  органов
  снабжена нервами симпатической и парасимпатической системы. Нейроме-
  диаторы и нейропептиды достигают органов иммунной системы с  помощью
  аксоплазматического транспорта,  т.е. по аксонам симпатических и па-
  расимпатических нервов.
     Гормоны же  выделяются  эндокринными  железами  непосредственно в
  кровь и доставляются к органам иммунной системы.
     Действие гормонов,  нейромедиаторов и пептидов непосредственно на
  клетки происходит при их связывании с рецепторами клетки на  мембра-
  не, в цитоплазме или ядре.
     Существуют две основные клеточные регуляторные системы.  Одна  из
  них контролируется  стероидными  и тиреоидными гормонами.  Свободные
  молекулы этих гормонов диффундируют в клетки и связываются с  цитоп-
  лазматическими рецепторами. Затем гормонорецепторный комплекс связы-
  вается с определенными участками хроматина и влияет на синтез мРНК и
  определенных белков.
     В отличие от преимущественно ядерных эффектов  стероидных  гормо-
  нов, пептидные гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с рецептора-
  ми, расположенными на мембране и регулирующими ферментативные систе-
  мы мембраны и цитоплазмы.  Это ведет к изменению мембраной проницае-
  мости для ионов кальция.  Они поступают внутрь,  образуют комплекс с
  белком кальмодулином  и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуани-

                                 - 4 -
  латциклазу). Это одни из важнейших мембранных ферментов, катализиру-
  ющих образование  цАМФ  (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмомно-
  фосфата), которые, в свою очередь, запускают цепь ферментативных ре-
  акций, влияющих на функциональную активность клетки.
     Активацию системы цАМФ связывают с подавлением функций лимфоидных
  клеток, а активацию системы цГМФ со стимуляцией их функций.

                      Нейроиммунное взимодействие.
     В последнее десятилетие выявлены конкретные медиаторы,  с помощью
  которых реализуется взаимосвязь между иммуннокомпетентными и нервны-
  ми клетками. Открытие иммунномодулирующих свойств нейропептидов поз-
  волило существенно  дополнить  представление  о  механизмах передачи
  сигналов от нервной системы к иммунной. На иммуннокомпетентных клет-
  ках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам,  что до-
  казывает их участие в реализации эфферентного  звена  нейроиммунного
  взаимодействия.
      Симпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция
                            иммунного ответа.
     Известно, что лимфоидные органы богато снабжены нервами  СО  ВНС.
  Катехоламины, выделяющиеся  нервными окончаниями,  способны воздейс-
  твовать на пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток
  через специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембра-
  не. В то же время имеются данные о том, что в лимфоидных органах со-
  держатся клетки,  которые по своим гистохимическим и иммунногистохи-
  мическим свойствам могут быть отнесены к АПУД-системе.  АПУД-система
  - это специализированная система,  которые располагаются практически
  во всех жизненно важных органах,  участвуют в поддержании гомеостаза
  на органном уровне путем выработки биогенных аминов и пептидных гор-
  монов. Спектр продуцируемых ими биологически активных веществ в  ор-

                                 - 5 -
  ганах иммунной системы выглядит следующим образом:
     а) тимус - серотонин, мелатонин, катехоламины;
     б) костный мозг - серотонин,  мелатонин,  СТГ (соматотропный гор-
  мон);
     в) селезенка - гистамин, серотонин;
     г) лимфоузлы - гистамин.
     Выработка указанных  биологически  активных веществ подразумевает
  возможность их воздействия на расположенные рядом  иммуннокомпетент-
  ные клетки, в частности, те из них, на мембране которых экспрессиро-
  ваны адренорецепторы.  Следовательно, возможное регулирование проли-
  ферации и дифференцировки этих клеток клетками АПУД-системы, видимо,
  принципиально сходно  с  соответствующими  эффектами  катехоламинов,
  продуцируемыми симпатическими нервными окончаниями. Тем более, что в
  процессе иммунизации экспериментальных животных количество "апудоци-
  тов" и  синтезируемых  ими биологически активных веществ существенно
  меняется.
     Новый подход к оценке роли апудоцитов в иммунной системе связан с
  более глубоким изучением секреторной активности клеток в органх  им-
  мунитета. Речь  идет о субпопуляции лимфоцитов - естественных килле-
  рах (NK).  По своим морфологическим характеристикам эти клетки отно-
  сят к категории больших гранулярных лимфоцитов.  Они способны оказы-
  вать цитотоксический эффект на клетки с чужеродной антигенной струк-
  турой. Особое  значение NK-клетки приобретают при опухолевом процес-
  се. Клетки в состоянии злокачественной трансформации,  обычно, обла-
  дают низкой способностью вызывать специфический иммунный ответ. Тог-
  да одним из ведущих защитных механизмов  становится  цитотоксическое
  повреждение опухолевых клеток с участием естественных киллеров.
     До сих пор не ясен вопрос о биологическом  значении  особых  уль-
  траструктурных образований NK-клеток - цитоплазматических гранул,  в

                                 - 6 -
  связи с чем они получили название больших гранулярных лимфоцитов.  В
  то же  время электронно-микроскопическое исследование позволяет про-
  вести аналогию между гранулярными структурами NK-клеток и  секретор-
  ным аппаратом апудоцитов. Были обнаружены в составе гранул NK-клеток
  биологически активные вещества,  продуцируемые апудоцитами, в первую
  очередь, биогенные амины.
     Анализ всей совокупности приведенных данных  позволяет  высказать
  новый взгляд на механизм противоопухолевого эффекта NK-клеток. Можно
  предположить, что значен NK при опухолевом процессе не ограничивает-
  ся их  прямым  цитотоксическим действием на клетку-мишень,  а служит
  еще пусковым моментом в  сложной  цепи  противоопухолевых  эффектов.
  Контакт с   опухолевой   мишенью  провоцирует  процесс  дегрануляции
  NK-клеток с выделением биологически активных веществ,  среди которых
  определенное место занимают биогенные амины, способные оказывать вы-
  раженное тормозящее действие на процессы клеточного деления  и  рост
  опухоли. Таким образом,  цитотоксический эффект в отношении конкрет-
  ных клеток-мишеней перерастает в антипролиферативное воздействие  NK
  на опухоль в целом.
     Можно полагать,  что несмотря на отсутствие подробных сведений  о
  взаимоотношениях в  функционировании симпатических нервных окончаний
  в лимфоидных органах и  апудоцитов,  продуцирующих  катехоламины,  в
  процессе формирования иммунного ответа, два эти "отдела" могут функ-
  ционировать как единое целое в плане соответсвующей регуляции проли-
  ферации и дифференцировки иммуннокомпетентных клеток. По данным про-
  веденных исследований, катехоламины оказывают подавляющее влияние на
  пролиферацию Т-клеток,  ускоряя  дифференцировку Т-супрессоров.  Что
  также может вести и к ингибированию антителообразования  плазмоцита-
  ми.
     Появились также сообщения,  что иммуннокомпетентные клетки  также

                                 - 7 -
  способны синтезировать нейроактивные вещества, в том числе катехола-
  мины. Следовательно, логично выделить следующие звенья, включающиеся
  в лимфозных органах после антигенного воздействия: нервные окончания
  СО ВНС, апудоциты и собственно иммуннокомпетентные клетки.
          Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы
                     и регуляция иммунного ответа.
     Как в строме,  так и в паренхеме лимфоидных органов имеются нерв-
  ные окончания из ПО ВНС.
     Известно, что ацетилхолин (нейромедиатор ПО ВНС) обладает способ-
  ностью как стимулировать,  так и подавлять пролиферацию  лимфоцитов,
  причем влияние  медиатора  на данный процесс зависит от исходной ин-
  тенсивности метагениндуцированной пролиферации.
     Была сформулирована концепция о возможном механизме влияния эндо-
  генного ацетилхолина на иммунный ответ.  В основе иммунностимулирую-
  щего влияния  нейромедиатора  может лежать его способность усиливать
  продукцию интерлейкина-1 и,  возможно,  интерферона.  Так, известно,
  что указанные  гуморальные факторы оказывают воздействие на пролифе-
  рацию и дифференцировку клеток В-звена иммунитета.  Они способствуют
  образованию зрелых В-лимфоцитов из пре-В-элементов и тем самым могут
  стимулировать гуморальный иммунный ответ. Имеются сведения, что гам-
  ма-интерферон может  стимулировать  дифференцировку  В-лимфоцитов на
  поздних этапах и выполнять функции фактора  некроза  опухоли,  может
  являться хелперным и диффенцировочным фактором, обладает антисупрес-
  сорным действием.
     Вместе с тем нельзя не учитывать возможность иммунносупрессивного
  эффекта гамма-интерферона в отношении гуморального ответа,  в основе
  которого может лежать антипролиферативное действие данного вещества.
  По-видимому, вектор влияния гамма-интерферона определяется дозой ис-
  пользуемого препарата и уровнем индукции эндогенного вещества, обра-

                                 - 8 -
  зующегося в процессе иммуногенеза.
               Нейропептиды и регуляция иммунного ответа.
     Большой интерес вызывают исследования роли нейропептидов в  регу-
  ляции иммунного ответа.  В последние годы были получены данные о вы-
  делении нейропептидов из гипофиза,  надпочечников, щитовидной железы
  в кровь при стрессовых состояниях, а также из периферической нервной
  системы в иннервируемые ткани,  в том числе лимфоидные; о продуциро-
  вании пептидов  клетками АПУД-системы,  в том числе лимфоидных орга-
  нов. Наличие рецепторов,  наряду со способностью самих иммуннокомпе-
  тентных клеток  продуцировать  нейропептиды,  создает вероятность их
  участия в межклеточных кооператитивных процессах. По аналогии с дан-
  ными о  влиянии гормонов и нейро медиаторов можно предположить,  что
  нейропептиды воздействуют на иммунные клетки через специфические ре-
  цепторы при помощи циклических нуклеотидов.
       Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном.
     АКТГ оказывает  влияние на функцию по крайней мере трех типов им-
  мунокомпетентных клеток: Т-, В-лимфоцитов и макрофагов.
     Действие АКТГ  на иммунные клетки-мишени реализуется через С-кон-
  цевой фрагмент молекулы. В отличие от супрессирующего влияния на ан-
  тителообразование, АКТГ  усиливает  рост и дифференцировку В-клеток.
  Множественность эффектов АКТГ на В-клетки  (подавление  антителопро-
  дукции и  усиление  пролиферативной активности) может быть связана с
  характером действия АКТГ на В-лимфоциты различной стадии зрелости  и
  с различиями  в экспрессии рецепторов для АКТГ на разных клетках-ми-
  шенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунных клеток индуцируется  корти-
  колиберином.
                Регуляция иммунного ответа тиротропином.
     ТТГ является одним из первых гормонов гипофиза, иммуннорегулятор-
  ные свойства которого были хорошо изучены в системе in vivo.  Наибо-

                                 - 9 -
  лее полно исследовано его влияние на развитие гуморального иммуните-
  та. В физиологических концентрациях ТТГ усиливает антителопродукцию,
  к тимус-зависимому  антигену.  Для реализации эффекта ТТГ необходимо
  присутствие Т-лимфоцитов,  т.е.  его  действие  опосредуется   через
  Т-лимфоциты.
     Помимо клеток гипофиза,  ТТГ может синтезироваться  Т-лимфоцитами
  периферической крови после их стимуляции метагеном st enterotoxin, а
  также в присутствии тиролиберина.
               Регуляция иммунного ответа соматотропином.
     СТГ, продуцируемый гипофизом, является следующим после тиротропи-
  на гормоном,  иммуннорегуляторные свойства которого хорошо изучены в
  системе in vivo. При развитии Т-клеточного иммунодефицита СТГ стиму-
  лирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток-эффекторов.  Усиление
  генерации цитотоксических Т-клеток под влиянием СТГ также наблюдает-
  ся после предварительной обработки их инсулином.
     Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.
     Нейрогипофизарные гормоны АВП и окситоцин в очень низких концент-
  рациях способны замещать функцию  интерлейкина-2.  Хелперный  сигнал
  АВП реализуется  через N-концевой гексапептид молекулы,  где ведущую
  роль играет фенилаланин в положении  3.  Ингибиторы  вазотонического
  действия болкируют и его иммунологические эффекты.
     В тимусе выявлен нейроэндокринный  пептидный  гормон  нейрофизин,
  биологическая активность которого подобна окситоцину.
        Регуляция иммунного ответа веществом p и соматостатином.
     Пептиды периферической  нервной системы - вещество p и соматоста-
  тин, принимают участие в регуляции иммунологических функций и играют
  важную роль в реакциях воспаления.
     Обнаружено участие вещества p и соматостатина  в  развитии  реакции
  гиперчувствительного немедленного типа.  Указанные эффекты этих пеп-

                                 - 10 -
  тидов связаны,  по-видимому,  с их участием в регуляции нецитотокси-
  ческой дегрануляции тучных клеток и базофилов.  Физиологические кон-
  центрации нейропептидов усиливают  секрецию  гистамина  тканевыми  и
  циркулирующими тучными клетками. Кроме того, вещество p и сомастатин
  оказывают моделирующее влияние на клетки,  включающиеся  в  развитие
  реакций гиперчувствительности  замедленного типа и клеточный иммуни-
  тет.
     N-концевой тетрапептидный  фрагмент  вещества p усиливает фагоци-
  тарную активность макрофагов. Вещество p индуцирует продукцию лимфо-
  кинов и монокинов,  усиливает пролиферативную активность Т-клеток, а
  соматостатин ее подавляет.  Известно,  что соматостатин и его  пред-
  шественники могут синтезироваться базофилами, а вещество p - эозино-
  филами.
     Внесосудистые нервные волокна,  содержащие вещество p, образовали
  тесные контакты с Т-лимфоцитами.
         Регуляция иммунного ответа вазоактивным интестинальным
                              полипептидом.
     ВИП модулирует миграцию лимфоцитов, подавляет пролиферативный от-
  вет Т-лимфоцитов, стимулированных митогеном.
            Регуляция иммунного ответа опиоидными пептидами.
     Биологические эффекты опиоидов на иммунную систему строго дозоза-
  висимы, при различных дозах могут проявлять оппозитные эффекты.
     Показано, что альфа-эндорфин,  лей- и мет-энкефалин подавляют ан-
  тителопродукцию. Их  эффект  реализуется через аминогруппу,  так как
  налоксон и бета-эндорфин блокируют супрессорную активность этих опи-
  оидов, конкурируя  с  исследованными лигандами за специфические опи-
  оидные рецепторы.
     Опиоидные пептиды  обладают  широким спектром иммуномодулирующего
  действия. К настоящему времени известны следующие их эффекты:

                                 - 11 -
     1. Модулирующее влияние на хемотаксис моноцитов,  полиморфноядер-
  ных лейкоцитов и Т-клеток.
     2. Регуляция  синтеза супероксидных анионов макрофагами и тимоци-
  тами.
     3. Влияние на тучные клетки.
     4. Модулирующее влияние на развитие гуморального иммунного ответа.
     5. Модулирующее влияние на пролиферацию Т-клеток-эффекторов.
     6. Модулирующее влияние на активность  цитотоксических  клеток  и
  ЕКК (естественных клеток-киллеров).



                                 - 12 -

       Биологически активные вещества головного мозга и регуляция
                            иммунного ответа.
     Имеется комплекс работ,  свидетельствующих  о  возможности  анти-
  генспецифической регуляции иммунного ответа при помощи РНК, выделен-
  ной из лимфоидных клеток.  Авторы описали также способность  "иммун-
  ной" РНК, выделенной из лимфоидных органов животных после их иммуни-
  зации различными антигенами индуцировать  образование  специфических
  клеток памяти в организме.  Был задан вопрос о возможности регуляции
  иммунитета при помощи ДНК и РНК головного мозга иммунизированных жи-
  вотных. В пользу такой возможности свидетельствуют также сведения об
  аксоплазматическом транспорте. Доказана возможность транссинаптичес-
  кого перехода веществ,  участвующих в этом процессе в клетки-мишени.
  Наличие аксоплазматического  транспорта  биологически  активных  ве-
  ществ, возможность  транссинаптического  перехода,  по крайней мере,
  части этих веществ в клетки-мишени (в том числе и лимфоидные ткани),
  делают возможность  регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНК голов-
  ного мозга более реальной.
                Гормональная регуляция иммунного ответа.
     Как свидетельствуют современные данные, практически все популяции
  клеток, участвующих в иммунных реакциях, снабжены помимо специфичес-
  ких рецепторов к факторам,  реализующим иммунный ответ, также рецеп-
  торами ко множеству неспецифических,  в частности, гормонам и нейро-
  медиаторам, что  определяет  возможность  модулирующего влияния этих
  агентов на функции иммунокомпетентных клеток.
         Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.
     Большие фармакологические дозы глюкокортикоидных  гормонов,  осо-
  бенно при длительном их применении, вызывают торможение гуморального
  и клеточного иммунного ответа и активности отдельных  клеточных  пу-